代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢综合征在肝脏的集中表现，以肝脂肪变性、炎症和纤维化为特征，可进展为肝硬化、肝衰竭乃至肝癌。全球约5％的成人受其影响，已成为肝移植和肝病死亡的重要原因。长期以来，MASH因机制复杂而被称为“药物研发坟场”，多款重磅候选药物接连折戟。近五年，从术语更迭、首药破冰、肠促胰素掀起减重热潮，再到以 FGF21 为代表的创新分子攻克深层纤维化乃至代偿期肝硬化逆转难关，MASH 治疗正迎来从代谢调控到组织重塑的根本性跨越。

图1｜从脂肪变性到肝硬化：MASH 疾病进展示意

2023年，由AASLD、EASL与ALEH牵头的全球多学会Delphi共识正式将“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”更名为“代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）”，“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”相应更名为MASH。新命名以“代谢功能障碍”这一正向诊断标准取代“非酒精”的排除式表述，强调肥胖、糖尿病、血脂异常等代谢危险因素在发病中的核心地位，同时弱化了病耻感。这一更名不仅是术语之争，更标志着学科共识的根本转向：MASH是一种全身代谢疾病，肝脏只是其“受害者”之一。

2024年3月14日，FDA加速批准Madrigal公司的resmetirom（商品名Rezdiffra）用于伴中重度肝纤维化（F2—F3）的非肝硬化MASH成人患者，这是全球首个获批的MASH特异性治疗药物。该药是肝脏靶向的甲状腺激素受体β（THR－β）选择性激动剂，通过促进肝内脂肪酸氧化、减少脂质沉积发挥“护肝”作用，且避免了非选择性甲状腺激动的心脏副作用。关键Ⅲ期MAESTRO－NASH试验显示：52周时，resmetirom80mg与100mg组分别有25.9％和29.9％的患者实现MASH缓解且纤维化不恶化（安慰剂组9.7％），24.2％和25.9％实现纤维化改善（安慰剂组14.2％）。截至2026年11月，该药仍处于加速批准状态，尚未转为传统批准，其长期临床获益仍有待上市后验证性研究进一步确认。尽管单药应答率仍有提升空间（仅约1／4至1／3患者获益），但resmetirom的获批确立了以肝活检组织学终点为核心的监管路径，为后续管线铺平了道路。

图2｜MASH／MASLD药物干预机制示意：GLP－1受体激动剂、FGF21类似物与THR－β激动剂resmetirom的作用路径。 来源：Ayesh H， Beran A，Suhail S，et al. Comparative Analysis of Resmetirom vs. FGF21 Analogs vs. GLP－1 Agonists in MASLD and MASH： Network Meta－Analysis of Clinical Trials. Biomedicines. 2024；12（10）：2328. https：／／doi.org／10.3390／biomedicines12102328；

如果说resmetirom打开了市场，那么GLP－1类药物则重塑了赛道格局。MASH与肥胖、2型糖尿病高度共病，以司美格鲁肽为代表的GLP－1受体激动剂在减重的同时显著改善肝脏脂肪沉积与炎症。2025年8月，FDA基于ESSENCEⅢ期试验（72周时MASH缓解率62.9％对34.3％，纤维化改善率36.8％对22.4％）批准司美格鲁肽2.4mg用于伴中重度纤维化的非肝硬化MASH，肠促胰素类正式登上MASH治疗舞台。其后，双靶点乃至三靶点激动剂密集涌现：GIP／GLP－1双激动剂替尔泊肽在Ⅱ期SYNERGY－NASH中取得MASH缓解率44％—62％，已获FDA突破性疗法认定并推进Ⅲ期；GLP－1／胰高糖素双激动剂survodutide（勃林格殷格翰）Ⅱ期数据显示最高67％患者肝脂降幅≥30％，Ⅲ期LIVERAGE系列试验正在入组；同类的pemvidutide、efinopegdutide及三靶点药物retatrutide亦在Ⅱ期呈现积极数据。中国力量同样亮眼：信达生物的玛仕度肽（GLP－1R／GCGR 双激动剂）在 GLORY－1 试验的影像学亚组中，使基线肝脂肪含量≥10％ 的患者肝脏脂肪含量相对下降达 80.2％（探索性终点），其 MASH 适应症 Ⅱ 期临床试验已启动。

如果说resmetirom实现了破冰，肠促胰素掀起了减重控脂浪潮，那么成纤维细胞生长因子 21（FGF21）类似物则代表了直击MASH最严重病变阶段的终极希望。随着疾病进展，代偿期肝硬化（F4期）患者若不进行肝移植，5年生存率仅50％，临床亟需突破性治疗手段。不同于主要依赖减重间接改善肝脏病变的机制，FGF21兼具直接强大的抗纤维化生物学效应与全身代谢调节能力，不仅能强效降低甘油三酯、改善脂代谢，更是目前临床试验中唯一实现F4期肝硬化逆转的治疗路径。临床试验数据方面，FGF21类似物efruxifermin在HARMONY试验中96周纤维化改善率达49％（安慰剂组19％）；其SYMMETRY试验更在F4期患者中实现39％的肝硬化逆转率（安慰剂组15％），创造了划时代的突破。目前两项SYNCHRONYⅢ期全速推进中。pegozafermin亦同步推进针对F2／F3与 F4 肝硬化的两项 Ⅲ 期试验。FGF21类似物资产近年来先后被诺和诺德、罗氏斥重金收购，“肠促胰素减重＋FGF21逆转纤维化／硬化”的联合方案，正成为全球头部药企重塑 MASH 治疗格局的核心共识。

表1｜全球FGF21相关临床在研管线

（截至2026年10月30日）

（数据来源：丁香园insight数据库）

在这场全球竞速中，国药集团的多肽研发力量并未缺席——立足于攻克重度肝纤维化与逆转肝硬化的核心临床需求，DMR2301是国药集团自主研发的1类新药，为全球首款基于脂酰化长效修饰技术的FGF21二聚体类似物。该分子依托自主脂酰化－二聚化（LiDi）平台构建，精准攻克了天然FGF21亲和力有限与体内快速降解的成药性瓶颈：通过独特的分子二聚化设计大幅增强对FGFR1c／β－Klotho受体复合体的活化效能；同时借助位点特异性脂酰化修饰实现与血清白蛋白的非共价结合，在显著延长半衰期的同时，有效规避了传统高分子修饰（如PEG化）潜在的免疫原性与蓄积毒性风险，实现了“活性大幅提高＋长半衰期＋良好成药性”的三重突破。

临床前研究系统验证了其攻克进展期MASH的综合潜力：在多种MASH、血脂异常疾病模型中，DMR2301展现出卓越的直接抗纤维化与肝组织修复能力，强效减轻气球样变与炎症浸润，显著降低 NAS 评分；同时兼具强力纠正脂质紊乱与全身代谢平衡的多维效应。啮齿类与非人灵长类药代研究显示其半衰期优异，具备支持每周一次乃至更长给药间隔的临床便利性；GLP毒理评价呈现良好的安全性耐受性与安全窗。DMR2301于2025年8月获批临床，并于2026年3月在复旦大学附属中山医院顺利完成Ia期临床试验首剂量组给药。作为该项目的研发主体，上海多米瑞生物技术有限公司成立于2015年，是国药医工总院控股的高新技术企业与上海市“专精特新”中小企业，拥有近20年的多肽及蛋白药物开发积淀，深耕生物重组表达、化学合成、天然微生物提取三大技术平台，是国药集团医药研发版图中的多肽与蛋白创新药核心力量。在全球FGF21赛道竞争白热化、巨头频现重金并购的格局下，依托国药集团与医工总院的全产业链资源赋能，多米瑞正全速推进DMR2301的临床验证与全球转化，以兼具差异化分子优势与自主知识产权的中国源头创新，加速填补重度纤维化与代偿期肝硬化逆转领域的临床空白。

狂欢之下，挑战依然清晰。其一，肝活检仍是疗效评价的“金标准”，无创生物标志物（如MRI－PDFF、血清学纤维化评分）虽快速发展，但尚不足以完全替代；其二，现有药物对F4期肝硬化患者的疗效证据仍薄弱，逆转已形成的纤维化是更难啃的骨头；其三，单药应答率有限，胃肠道不良反应导致停药率高，长期心血管与肝脏硬终点获益待验证；其四，疾病机制的高度异质性提示“一刀切”治疗难以为继，基于多组学与机器学习的分型治疗或是方向。

回望这五年，MASH领域完成了从“命名之争”到“药物元年”的蜕变。resmetirom破冰、肠促胰素接棒控脂减重、新一代FGF21强势攻坚肝纤维化与代偿期肝硬化逆转——MASH已从令大型药企望而却步的“研发黑洞”，跃升为全球代谢与肝病领域最炙手可热的赛道。随着以 DMR2301为代表的新一代长效机制管线加速推进，中国创新力量正深度参与重塑全球治疗格局，MASH缓解、逆转肝纤维化使得患者获益的路径从未如此清晰。

中央研究院（科技创新部）供稿